近日，中南大学生命科学学院夏赞贤教授团队在国际学术期刊Molecular Cancer发表了题为“M6A-mediated upregulation of circMDK promotes tumorigenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma”的研究论文，首次发现circMDK促进了肝细胞癌（HCC）的进展，并对HCC的发生机制有了新的认识。同时基于该发现，课题组自主研发的PAE-siRNA纳米颗粒在体内可有效抑制HCC进展，有望成为一种有前景的肝癌纳米治疗药物。

　　肝癌是常见的恶性肿瘤之一。在我国，肝癌死亡人数占全世界肝癌死亡人数的55％以上。肝癌治疗方式主要包括手术切除、肝脏移植、免疫治疗和局部消融等治疗。然而，只有15%的患者有机会接受潜在治愈性治疗，大多数患者发现时已处于晚期转移，这给HCC的治疗带来了巨大挑战。索拉非尼是FDA批准的治疗晚期HCC的唯一系统性疗法，但由于其局部特异性药物靶向能力有限，成功率低，因此，探索HCC肿瘤发生发展的分子机制，开发特异性靶向治疗药物十分必要。

　　环状RNA是一类内源性非编码RNA，因其特殊的环状结构比常规的RNA更稳定。研究表明，环状RNA参与了肝癌的发展、调节细胞增殖、肿瘤侵袭和转移等。夏赞贤团队通过高通量测序及生物信息学数据挖掘等策略，从肝癌组织中鉴定出一批差异表达的环状RNA并进行了深入的研究，获得了一系列原创性的发现。在论文中，他们发现环状RNA circMDK在肝癌组织和细胞中表达水平较高，并且circMDK存在m6A甲基化修饰，circMDK能招募m6A Reader蛋白IGF2BP1，提高转录水平的稳定性，这可能是circMDK在HCC中上调的部分原因。生物信息学分析以及实验验证，circMDK可通过海绵吸附miR-346和miR-874-3p共同靶向ATG16L1，从而促进肝癌的增殖、侵袭和迁移，这些研究为了解circMDK在肝癌中的临床意义和调控机制提供了理论与实验基础。

　　此外，夏赞贤团队设计了可有效下调circMDK的siRNA，并运用聚(β-氨基酯)(PAEs)阳离子纳米粒子，制备了可有效递送该siRNA的PAE-siRNA复合物。团队运用4种肝脏肿瘤模型（皮下肿瘤模型、肺转移性肿瘤模型、患者来源的异种移植瘤(PDX)模型和原位肿瘤模型），验证了PAE-siRNA复合物通过下调HCC细胞中circMDK的表达能有效抑制肝癌生长，为治疗原发性肝癌提供安全有效的新型治疗策略。相关研究成果已申报系列国家发明专利。

circMDK促肝细胞癌发展的作用机制（上图）

靶向circMDK的PAE-siRNA纳米复合物的抗肿瘤作用模式（下图）

　　中南大学生命科学学院博士研究生杜阿帅，硕士研究生李诗琴为文章的第一作者，中南大学生命科学学院夏赞贤教授为独立通讯作者，中南大学生命科学学院为第一单位。该项工作得到了中南大学基础医学院张前军副教授、生命科学学院李善妮副研究员和湘雅医院彭健教授的支持。夏赞贤团队开展病毒感染、宿主免疫和肿瘤发生机制的相关研究及药物研发，得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金重点项目等的支持。