11月13日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华研究团队，联合山东大学孙金鹏教授团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队在Cell杂志在线发表了最新研究论文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”，该研究基于痕量胺受体TAAR1的结构和信号转导机制开发出了新型抗精神分裂症的候选药物。邵振华研究员为本论文共同通讯作者，生物治疗全国重点实验室魏于全院士和杨胜勇教授为本研究提供了重要帮助。

　　TAAR1是一种表达在大脑多个单胺能神经核团中的G蛋白偶联受体(GPCR)，可感知一系列生物胺类物质，参与调节奖赏、认知、情绪等重要生理功能。近年来，TAAR已成为精神分裂症、药物成瘾、抑郁症等多种精神疾病的新型靶标，具有巨大的药物开发潜力。因此，研究TAAR1的分子识别和药理学机制对于抗精神疾病药物的开发具有重要意义。邵振华研究团队联合国内高校科研团队在Nature杂志发表了研究论文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”,揭示了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性，为设计新型靶向药物提供了新的思路。然而，TAAR1介导的下游信号通路复杂，目前仍不清楚哪条信号通路与疾病治疗相关。

　　这项研究中，研究团队进一步系统地探究了不同配体激活TAAR1下游信号的差异性及不同通路与精神分裂症治疗的关系。结果表明，三期临床药物SEP-36385选择性激活TAAR1的Gs通路,而环己胺(CHA)则只激活TAAR1的Gq通路。有意思的是，动物实验表明，CHA同样可以缓解精神分裂症状，暗示TAAR1下游Gs和Gq通路均在精神分裂症治疗发挥有益作用。因此，研究团队猜想，开发同时靶向TAAR1-Gs和Gq通路的激动剂可能具有更好的疾病治疗潜力。

　　结合结构分析和细胞信号转导实验，研究团队找到了负责调控Gs和Gq通路的关键位点。并基于TAAR1的配体结合口袋和关键位点，进行虚拟筛选和化合物设计，最终获得了Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651(图1)。与预期结果一致，ZH8651可以显著缓解小鼠精神分裂症症状，且相比药物SEP-36385，不引起基础活动减少的副作用。

　　该项研究与团队前期Nature成果相辅相成，为精神分裂症等精神类疾病的治疗提供了新的候选药物。