作为常见的肝胆系统恶性肿瘤，胆管细胞癌(CCA)发病隐匿，进展速度快，病死率高。临床上，手术是最佳救治方案，但65%的患者就诊时已丧失手术机会，并且CCA对放化疗均不敏感。8月25日，科技日报记者从哈尔滨医科大学附属第一医院获悉，该院胰胆外科在CCA分子机制的研究上获得突破，为寻找新的治疗靶点提供了重要线索。其研究成果近日被国际权威期刊《肝脏病学》收录。

　　最新研究表明，大约20%的CCA患者中存在异柠檬酸脱氢酶基因突变，突变的异柠檬酸脱氢酶会产生2-羟基戊二酸，其通过调节表观遗传修饰和改变2-酮戊二酸依赖的双加氧酶加速CCA的进展。异柠檬酸脱氢酶抑制剂是近期国际上正在研发的新型靶向药物，研究表明可以治疗存在异柠檬酸脱氢酶突变的CCA。而另一些研究发现，异柠檬酸脱氢酶突变型病例(如胶质瘤、急性髓系白血病和部分CCA)的预后优于野生型病人。因此，在新型靶向药物应用于临床之前，厘清CCA此方面的分子机制，判断应用利弊十分重要。

　　哈医大一院普外科孙备、白雪巍团队和美国布朗大学团队在此方面进行了联合攻关。首先，课题组通过分析肿瘤基因组图谱(TCGA)数据集发现：与非胆管癌疾病相比，CCA患者中甲基胞嘧啶双加氧酶的信使核糖核酸显著增加。对哈医大一院胰胆外科标本库的103例样本进行分析，专家发现甲基胞嘧啶双加氧酶蛋白在人类CCA肿瘤组织中的表达也显著升高。用甲基胞嘧啶双加氧酶的共同底物a-酮戊二酸和α-酮戊二酸二甲酯处理多株CCA细胞系，发现CCA细胞内的5-羟甲基胞嘧啶显著增加，细胞增殖活跃，凋亡受到抑制。当用小分子抑制剂和药理学方法抑制甲基胞嘧啶双加氧酶活性后，CCA细胞内5-羟甲基胞嘧啶含量降低，细胞增殖受到抑制，凋亡增大。

　　研究团队进一步利用基因编辑技术敲除甲基胞嘧啶双加氧酶基因，发现CCA细胞增殖受到明显抑制，更多肿瘤细胞趋向凋亡。白雪巍教授将敲除甲基胞嘧啶双加氧酶基因的胆管细胞癌注射到裸鼠肝脏，制备原位异种胆管细胞癌模型，通过对比发现敲除甲基胞嘧啶双加氧酶基因的肿瘤生长缓慢，再次验证了体外实验结果。

　　专家评价指出：大量的实验数据证实，甲基胞嘧啶双加氧酶的表达与CCA恶性程度高度关联；未来在应用异柠檬酸脱氢酶抑制剂治疗胆管细胞癌之前，需要评估甲基胞嘧啶双加氧酶在CCA肿瘤中的表达，因为对于80%的异柠檬酸脱氢酶野生型患者，抑制剂抑制了2-羟基戊二酸的表达，可能导致甲基胞嘧啶双加氧酶的激活，从而促进CCA的发展进程。(受访者供图)