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山东第一医科大学：《Cell Metabolism》文章+1！
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）赵家军教授团队在Cell旗下代谢领域国际顶级期刊《Cell Metabolism》（IF:29）发表题为“ Hepatic Selective Insulin Resistance at the Intersection of Insulin Signaling and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease ”的综述文章，全面梳理了围绕肝脏胰岛素抵抗的不同学术观点。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，是包括肥胖、糖尿病、心血管疾病等众多代谢性疾病的风险因素。伴随着对疾病潜在机制的了解，最近，NAFLD这个术语被重新定义为代谢相关脂肪性肝病（MASLD），凸显了该疾病的风险因素众多，致病机制复杂。世界众多学者、药物研发机构、企业等投入了大量精力和资金对此开展研究，但目前尚无针对缓解肝脏脂质沉积的有效药物靶点。清晰了解肝脏内从“正常”到“疾病”的微观变化，是解决上述问题的关键“钥匙”。
胰岛素抵抗是MASLD的常见危险因素。生理状态下，胰岛素在肝脏的功能是抑制肝脏糖输出，增加肝脏脂肪酸合成。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素抑制糖异生，促进糖原合成的能力受损，导致肝糖输出升高，但肝脏脂质合成却没有降低，脂质沉积水平反而伴随胰岛素水平而增加。该论文从临床胰岛素抵抗状态下胰岛素对肝脏糖、脂代谢具有“选择性”的矛盾现象入手，围绕“胰岛素是否仍然存在上调脂肪酸合成的能力”这个学界仍存在争议的科学问题，进行了全面的梳理
该文基于近三十年相关研究观点以及相关证据，将胰岛素抵抗状态下，肝脂升高的机制总结为三种观点：一、胰岛素抵抗状态下，胰岛素调节肝脏糖代谢的能力受损，但是其调节肝脏脂肪酸合成的能力并未受到明显损伤。系列报道发现肝脏胰岛素信号通路关键分子（INSR/IRS/AKT等）的缺失能够抑制胰岛素促进肝脏脂肪酸合成的能力，近期亦发现了能够在胰岛素抵抗状态下介导胰岛素调节肝脂代谢的新分子（CREBZF、WDR6等）。二、同胰岛素调节肝糖代谢相似，胰岛素抵抗状态下胰岛素对肝脏脂质合成的驱动能力下降，但是由于肝糖输出增加，可以作为底物来驱动肝脏脂质合成，继发表现为肝脂增加。三、胰岛素抵抗状态下，肝脏外因素对肝脂沉积起到重要影响，包括脂肪组织脂解水平升高，骨骼肌糖摄取能力下降造成的葡萄糖、游离脂肪酸、甘油等水平的升高，进而促进肝脏糖异生以及肝脏脂质合成。
基于以上观点的争论，该文也对今后的研究方向提出了建议。一、阐明肝脏糖-脂代谢途径的对话机制；二、探索胰岛素抵抗状态下胰岛素信号通路以及调节肝脏脂肪酸合成的可能的新途径；三、明确胰岛素抵抗状态下肝脏与其他代谢器官的互作机制。基于胰岛素调节肝脏脂代谢的直接和/或间接通路，可以为临床上改善肝脏脂质沉积提供理论证据和潜在治疗靶点。
附属省立医院为文章第一和通讯作者单位，薄涛为文章独立第一作者，赵家军为末位通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省“泰山学者”专项基金及山东第一医科大学学术提升计划支持。
胰岛素抵抗状态下，多种因素影响肝脏脂质沉积，可归纳为3种途径。首先，脂肪组织的脂肪储存能力。胰岛素抵抗导致脂解不受抑制，脂肪储存能力受损，巨噬细胞产生的白介素-6（IL-6）水平升高也会导致脂解速率增加。游离脂肪酸（FFAs）和甘油溢出到肝脏，促进肝糖输出（①）。第二，胰岛素抵抗导致骨骼肌葡萄糖摄取和糖原合成能力降低，蛋白合成减少。肌肉质量减少也降低其糖摄取和糖原合成能力，导致血糖升高，流入肝细胞，并通过GCK和ChREBP促进肝脂合成（②）。第三，胰岛素对肝脏脂肪酸合成的直接作用，包括通过INSR/IRS/AKT/mTORC1/SREBP-1c等已确认的“经典”胰岛素信号传导（③）和肝脏“选择性”胰岛素信号传导的机制，包括通过CREBZF或WDR6（④）等途径，尚待完全阐明。此外，肝脂质紊乱导致有毒脂质中间产物（DAG、鞘氨醇、ROS等）水平升高，可能导致胰岛素信号传导受损和炎症（⑤）。总的来说，尽管它们可能以不同程度对肝脂沉积作出贡献，但这些途径可能在胰岛素抵抗状态下共存，并加剧肝脂质沉积的发展。
（实习编辑：朱跃）
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